Theo Sổ bộ Hôn thú ở Phủ Cam, người vợ đầu của Ngô Đình Khả là Mađalêna Chĩu, bà qua đời một năm sau đó. Ông kết hôn với người vợ thứ hai là Anna Phạm Thị Thân (1871–1964) vào năm 1889. Ông có tám con trai (2 người chết khi còn nhỏ) và ba con gái. Những người con trưởng thành của ông đều là nhân vật quan trọng tại Việt Nam Cộng hòa sau này:

1. Người con đầu lòng là Ngô Đình Khôi (1885-1945), làm quan nhà Nguyễn đến chức Tổng đốc.
2. Ngô Đình Thị Giao (?-1944), tục gọi là bà Thừa Tùng.
3. Ngô Đình Thục (1897-1984), Tổng giám mục tiên khởi Tổng giáo phận Huế
4. Ngô Đình Diệm (1901-1963), Tổng thống Việt Nam Cộng hòa.
5. Ngô Đình Thị Hiệp (1903-2005),[4] tục gọi bà cả Ấm, vợ ông Nguyễn Văn Ấm. Con trai của họ là Hồng y Nguyễn Văn Thuận.
6. Ngô Đình Thị Hoàng, tục gọi bà cả Lễ, vợ ông Nguyễn Văn Lễ. Con rể của họ là Trần Trung Dung, Bộ trưởng Bộ Quốc phòng Việt Nam Cộng hòa.
7. Ngô Đình Nhu (1910-1963), cố vấn Chính trị của Tổng thống Ngô Đình Diệm.
8. Ngô Đình Cẩn (1912-1964), cố vấn Trung Phần.
9. Con út Ngô Đình Luyện (1914-1990), luật sư, Đại sứ Việt Nam Cộng hòa tại Anh.